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Der Maserati 350S war mit einem vergrösserten Sechszylindermotor ausgestattet. Das Triebwerk war ein Prototyp des Serienmodells 3500 GT und zeigte keine Gemeinsamkeiten mit dem Motor des 300S, der mittlerweile an seine Entwicklungsgrenzen gestossen war. Drei Exemplare wurden in der Transaxle-Bauweise konstruiert, mit dem Fünfganggetriebe des 450S. Zwei dieser Automobile wurden in die USA verkauft, eines der beiden wurde später mit einem Corvette V8-Motor umgerüstet. Der dritte 350S wurde mit dem Maserati V12 des 250F T2 Grand Prix bestückt. Das Auto war für die Mille Miglia von 1957 entwickelt worden und sollte vom deutschen Champion Hans Hermann gefahren werden, der sich allerdings vorzeitig aus dem Rennen zurückziehen musste.
Der 350S trat ausserdem bei den 500 Meilen von Monza gegen die amerikanischen Boliden der Indy-Formel an. Anschliessend kehrte das Auto zur ursprünglichen Konfiguration mit sechs Zylindern zurück und wurde in Brasilien verkauft.